بیماری فیبروز سیستیک (CF):
بیماری فیبروز سیستیک (CF) یک بیماری مزمن ریوی و ژنتیکی با وراثت اتوزومی مغلوب است. این بیماری با آزمایش عرق و آزمایش ژنتیکی قابل تشخیص است. طبق آمار بنیاد CF فقط در آمریکا حدود 30000 بیمار و در سراسر جهان 70000 بیمار مبتلا به CF در سراسر جهان وجود دارد. در آمریکا از هر 3500 نوزاد یک نفر به این بیماری مبتلا می شود.. در ایران حدود 2500 نفر در بنیاد CF ایران ثبت شده است اما آمار مبتلایان بیش از این مقدار است.
حدود 80 سال پیش بیماری فیبروز سیستیک توسط Dorothy Andersen معرفی شد. تحقیقات خانم اندرسن از بررسی کالبدشکافی و آزمایشگاهی کودکان مبتلا به بیماری سلیاک، به منظور یافتن معیاری برای شناسایی افرادی که به دلیل نارسایی پانکراس بیمار شده بودند آغاز شد. او مواردی را جمع آوری کرد که در آنها نارسایی بافتی پانکراسی مشاهده شده بود. وی نتایج کالبدشکافی و بالینی 49 کودک مبتلا را با جزئیات مورد بررسی قرار داد. همچنین کمبود ویتامین A را در بین 14 نفر از این 49 بیمار گزارش کرد و به این نتیجه رسید که این کمبود ویتامین که به دلیل سوءجذب مواد اتفاق میافتد زمینه را برای عفونتهای تنفسی و برونشکتازی مهیا میکند.
این بیماری به دلیل ایجاد جهش در ژن CFTR در لوکوس q31.2 و در کروموزوم ۷ اتفاق می افتد و نتیجه آن عدم کارایی انتقال کلر از طریق CFTR می باشد. هنگامی که CFTR عملکردی نداشته باشد، ترشحاتی که معمولاً رقیق هستند غلیظ می شوند. CFTR در تولید عرق، مایعات گوارشی و مخاط نقش دارد.
نقص در CFTR منجر به فعالیت شدیدتر کانال های سدیم اپی تلیال شده و در نهایت منجر به افرایش جذب سدیم و آب از سطح لومینال می شود. در ریه اختلال عملکرد هدایت سدیم و کلر منجر به کاهش آب و افزایش لایه های مخاطی می شود که افزایش ترشحات را بدنبال دارد. این ترشحات منجر به دام انداختن باکتری ها و سایر پاتوژن ها و شروع چرخه دائمی از انسداد مسیر هوایی، عفونت های داخل ریوی و التهابات می گردد.
بیماری فیبروز سیستیک در ابتدا سلولهای اپیتلیال روده، سیستم تنفسی، پانکراس، کیسه صفرا و غدد عرق را درگیر میکند. پاکسازی ضعیف سیستم ایمنی و تجمع بیش از حد موکوس منجر به انسداد ریه و عفونت باکتریایی مزمن و در نهایت نارسایی ریهها میشود که عامل اصلی مرگ و میر در این بیماران است. هم چنین بیش از 95% بیماران قادر نیستند آنزیمهای گوارشی را در پانکراس تولید کنند که این موضوع خود باعث نارسایی پانکراس میشود. این بیماری میتواند چندین عضو بدن را درگیر کند که پیشتر به آن اشاره شد. بر خلاف مشکلات ریوی و پانکراس که بیش از 90% بیماران را درگیر میکند، کمتر از 3/1 بیماران مبتلا به CF دچار مشکلات کبدی میشوند؛ اما با این حال نارساییهای کبدی مهمترین عامل غیرریوی مرگ در این بیماران به حساب میآید.
بیماران در پنج سال اول زندگی علایمی از تغییر در ساختار ریه از خود نشان میدهند. تا حدود سه سالگی علایمی از قبیل احتباس هوا ، انسداد موکوس و برونشکتازی، افزایش سطح شاخصهای التهابی از قبیل نوتروفیل الاستاز، به همراه عفونتهای پلیمیکروبی ریه با پاتوژنهایی از قبیل P. aeruginosa و S. aureus مشاهده میشود.
علائم در بیشتر بیماران در بدو تولد یا اندکی پس از تولد ظاهر می شود و عفونتهای تنفسی و وزن پایین آنها از بیشترین علائم است. در یک بیمار با عفونت های تنفسی و نارسایی لوزالمعده باید تشخیص CF را به سرعت انجام داد. دیگر تظاهرات کلاسیک بیماری از دست دادن بیش از حد نمک از طریق عرق و ناباروری مردان است. غلظت کلرید عرق بالاتر از m mol/L60 یک فاکتور تشخیصی برای CF است. بیماری همچنین با عفونتهای مزمن ریه با عوامل بیماری‌زای خاص و التهاب بیش از حد همراه است که منجر به برونشکتازی، کاهش عملکرد ریه و در نهایت سبب نارسایی تنفسی می شود. 99 % بیماران مرد مبتلا به علت آزواسپرمی، نابارور هستند و 87 % بیماران دارای نارسایی اگزوکرین لوزالمعده هستند. شدت بیماری به ویژه میزان درگیری ریوی که تعیین کننده‌ی مهمی در میزان مرگ ومیر است به ژن های تعییر یافته و شرایط اقتصادی – اجتماعی بیمار بستگی دارد. نارسایی اگزوکرین لوزالمعده نوع مشخصی از درگیری اندام در فیبروزسیستیک است که با مدفوع حجیم، چرب، براق، بدبو، دیستروفی و کمبود ویتامین های محلول درچربی و عناصر کمیاب آشکار می شود. تشخیص با اندازه گیری کم الاستاز مدفوع قابل انجام است. بیماران با نارسایی اولیه لوزالمعده در معرض خطر افزایش پانکراتیت مزمن و یا مکرر هستند. بیماری ریوی CF با میزان بالای سلول ها از قبیل نوتروفیل، لنفوسیت و ماکروفاژ، بالا رفتن سیتوکاین های عفونی و کلونیزه شدن مزمن توسط پاتوژن های فرصت طلب مشخص می شود. این میکروارگانیسم ها در ریه افراد بیمار، یک جایگاه اکولوژیکی ایجاد می کنند تا از این طریق به پاسخ های التهابی مقاومت نشان دهند که نتیجه آن، آسیب های ساختاری در مسیر هوایی و کاهش عملکرد ریه می باشد.
مطالعات میکروبیوم بیماران با استفاده از روش ریزآرایه بر پایه 16s rRNA نشان می دهد که میکروبیوم این افراد شامل جمعیت های باکتریایی پویا و پیچیده بوده و از بیش از 40 شاخه میکروبی و بالغ بر2000 آرایه تشکیل شده است. پاتوژن های باکتریایی مسیر هوایی CF هنگام تولد فرد طبیعی هستند ولی خیلی زود توسط پاتوژن های فرصت طلب جایگزین می شود. پاتوژن های مرتبط با بیماری CF با معرفی روش های غیر وابسته به کشت، روش های بر پایه DNA و روش های تعیین توالیNext Generation توسعه پیدا کرده است. این باکتری ها که شامل:
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae و Escherichia coli می باشند، در سال های اول و دوم زندگی، کودکان را عفونی کرده و به تدریج ریه افراد نوجوان و بالغ با باکتری هایی از قیب aeruginosa Pseudomonas جایگزین می شود که با افزایش سن بیمار این باکتری ها با قارچ هایی مانند Aspergillus و یا Candida جایگزین می شوند. از جمله باکتری های دیگر که در این بیماران یافت می شوند می توان به: Achromobacter xylosoxidans، Burkholderia cepacia و Stenotrophomonas maltophilia اشاره کرد. بیشتر این میکروب ها ایجاد بیوفیلم می کنند و بنابراین به عنوان عوامل عفونی مزمن عمل می کنند. S. aureus در سال 1949 به عنوان پاتوژن اولیه در کشت بدست آمده از کودکان جوان با CF شناسایی شد. بعد از آن P. aeruginosa به عنوان ارگانیسمی که در ارتباط با برونشکتازی مزمن بیماری بود کشف شد. عفونتP. aeruginosa در دوران کودکی اتفاق می افتد و بیشتر از97 درصد از کودکان مبتلا بهCF در سن 3 سالگی با P. aeruginosa آلوده می شوند. از سال 1950 P.aeruginosa با میزان شیوع بیشتری درکودکان CF و سویه موکوئیدی آن اولین بار در سال 1966 گزارش شد. در طول دهه های بعدی، حضور دیگر ارگانیسم های متنوع، چالشی برای درمان آنتی بیوتیکی بوده است که شامل:
B. cepacia, S. maltophilia, Achromobacter، مایکوباکتریوم های غیر توبرکلوزیس و سایر عفونت های گرم منفی است. P.aeruginosa مهم ترین ارگانیسمی است که در ریه بیماران CF وجود دارد زیرا منجر به ایجاد حالت مزمن بیماری شده و مقاومت آنتی بیوتیکی را به صورت ذاتی دارد. در حدود %80 از بیماران با این باکتری آلوده می شوند. به دلیل اهمیت عفونت مزمن با P. aeruginosa استفاده از آنتی بیوتیک های ضد aeruginosa P. ی از اهداف اصلی درمان می باشد. چندین مشخصه منحصر به فرد در مورد بیماری فیبروز سیستیک وجود دارد که آن را از سایر برونشیتهای اکتسابی مزمن متمایز میکند. اولین و مهمترین ویژگی عفونت باکتریایی است، به طوری که کودکان مبتلا ، باکتری P. aeruginosa را در ریه خود دارند و این باکتری در تمام طول عمر در ریه فرد باقی میماند. دومین ویژگی این است که عفونت عموما محدود به لومن مجاری تنفسی میشود. سومین ویژگی هم مقاومت بسیار زیاد باکتریها نسبت به مواد ضد میکروبی میباشد.
بیماران CF نسبت به عفونت مزمن P. aeruginosa بسیار حساس هستند. مجاری تنفسی این بیماران توانایی حذف باکتری توسط گونههای فعال اکسیژن را ندارد. این نقص در ایمنی ذاتی میتواند یک فاکتور خطر بسیار مهم برای عفونت P. aeruginosa باشد. این باکتری با مکانیسمهای تنظیمی Quorum sensing تجمع پیدا کرده و تشکیل بیوفیلم میدهد.
تقریبا تمام بیماران مبتلا به CF به یک یا چندین گونه از باکتریها مبتلا میشوند. عفونت اولیه در مجاری تنفسی بیماران مبتلا به CF توسط باکتریهای Haemophilus influenzae ، Staphylococcus aureus اتفاق میافتد. در عفونتهای مزمن باکتری Pseudomonas aeruginosa نقش عمده دارد. عفونت تنفسی مزمن با P. aeruginosa با کاهش عملکرد ریه و افزایش مرگ و میر ارتباط دارد. بعضی از سویه های P.aeruginosa به درمان چند آنتی بیوتیکی مقاوم بوده و بین بیماران مسری هستند. Burkholderia cepacia کمتر شایع بوده و به طیف گسترده ای از آنتی بیوتیک ها مقاوم است و منجر به عفونت های مزمن می شود. علاوه بر پاتوژن های باکتریایی، بیماران CF در معرض طیف گسترده ای از میکروارگانیسم های دیگر از قبیل ویروس ها و قارچ ها قرار دارند که این میکروارگانیسم ها می توانند در ریه فرد بیمار مستقر شده و منجر به ناسازگاری و آسیب بافتی شوند. ویروس های ریه به شدت تحت تأثیر محیط مخاطی و نقص ایمنی قرار می گیرد. ویروس های تنفسی متداول در 60% بیماران CF دیده می شوند و حضور این ویروس ها با التهاب ارتباط دارد زیرا در مسیر های IFN و NF-kappaB تداخل ایجاد می کند و با عفونت مشترک باکتریایی (از جمله P. aeroginosa) باعث تشدید و اختلال در عملکرد ریه می شود. علاوه بر ویروس‌های یوکاریوتی، میکروبیوم ریه CF شامل باکتریوفاژهایی است که با این محیط سازگار شده اند و میکروبیوم را تحت تاثیر قرار می دهند و باعث سازگاری پاتوژن ها و مقاومت آنتی‌بیوتیکی می شوند. قارچ‌هایی مانند Aspergillus fumigatus یکی از پاتوژن های بیماران مبتلا به CF هستند که در خلط شناسایی میشود. با این حال بیشتر قارچ‌های مجاری تنفسی CF به جنس های Candida یا Malassezia families تعلق دارند و بیشتر موقتی هستند. گونه های قارچی ممکن است با باکتری و یا ویروس تداخل داشته باشد و از عوامل مؤثر درالتهاب و پاسخ ایمنی باشند.
اختلال در میکروبیوتای راههای هوایی این بیماران، مخصوصا نبود تنوع در میکروبیوتا و افزایش فراوانی سویه های تحریک کننده ایمنی، ممکن است منجر به پاسخ های عفونی مداوم گردد. شواهد نشان دهنده این مطلب است که احتمالا منبع اولیه کسبP. aeruginosa مخازن محیطی باشد، اگرچه عفونت متقابل هم گزارش شده است. استقرار P. aeruginosa در ریه مبتلایان یک عامل مهم برای پیشرفت بیماری CF می باشد مخصوصا اگر با S. aureus همراه باشد. که همه اینها در ارتباط با فاکتورهای ویرولانسی است که در برابر درمان های آنتی بیوتیکی و پاسخ ایمنی مقاوم هستند .
درمان های اخیر برای بیماری CF عمدتا روی آنتی بیوتیک ها تمرکز داشته است تا عفونت های باکتریایی را به همراه با پاکسازی مسیر هوایی برای به حرکت در آوردن ترشحات از بین ببرد. درمان آنتی بیوتیکی در CF تاریخچه طولانی دارد و درمان موثر عفونت یکی از کلیدهایی است که منجر به افزایش عمر بیماران به 50 سال شده است. در طول 20 سال اخیر، درمان آنتی بیوتیکی اهمیت زیادی پیدا کرده است است ولی مقاومت چند دارویی چند باکتریایی P. aeruginosa ، MRSA و Burkholderia cepacia منجر به ایجاد چالش های جدید در زمینه درمان های آنتی بیوتیکی شده است.
